在本文中，格雷斯海姆(Gerresheimer)公司的高級醫學事務經理 RezaAbedian 博士、全球市場經理 MarieStockton 以及科學事務與應用技術負責人 BerndZeiss 探討了玻璃體內注射( IVI )的復雜性及尚未滿足的臨床需求，并闡釋了格雷斯海姆注射器技術如何助力克服這些挑戰。
通過玻璃體內注射( IVI )將蛋白類液體藥物直接輸送至玻璃體，改變了視網膜疾病的治療方式。IVI 可以將精確濃度的藥物直接輸送到眼后段，并且最大限度地減少全身副作用¹。雖然 IVI 在臨床上療效顯著，但仍面臨諸多挑戰，包括注射劑量的精確性和操作的可重復性、操作流程的效率不高以及患者的安全性等問題²。為此，格雷斯海姆通過深入研究與測試，開發了針對 IVI 優化的注射器技術，并持續投入創新以便更好地服務臨床需求，惠及患者健康。
IVI 在視網膜疾病治療中的核心作用
玻璃體內注射(IVIs)已成為注射抗血管內皮生長因子(anti-VEGF)藥物、皮質類固醇和抗生素以治療視網膜疾病的標準手段。這一方式對于治療多種嚴重眼部疾病至關重要。濕性年齡相關性黃斑變性(AMD)是導致老年人視力喪失的主要原因之一，通過anti-VEGF治療可抑制VEGF活性，減少新生血管形成和液體滲漏，從而穩定甚至改善許多患者的視力。同樣，糖尿病性黃斑水腫、糖尿病視網膜病變和視網膜靜脈阻塞等疾病也常通過玻璃體內注射來減輕黃斑水腫，恢復或維持患者的視力。隨著糖尿病患者數量的增加以及大多數地區人口老齡化的加劇，玻璃體內注射(IVIs)的需求量逐年上升，對于高效且有效的 IVI 治療的需求也隨之增長。
劑量準確性：注射器與操作經驗雙重挑戰
IVI 面臨的挑戰：確保劑量與注射體積的精確性以及操作的可重復性
由于玻璃體內注射體積通常為20 -100 微升(μL)，因此精準且可重復的微升級別給藥至關重要。其中所使用的注射器是一個關鍵因素，但醫生的操作經驗也極大影響劑量準確性³。注射過程中，推動活塞以排出氣泡并完成注射器預充的操作，推注幅度是否準確也會影響最終注射的劑量。這一點在注射劑量非常小時尤其具有挑戰性，因為推桿只能移動一個極小的距離。此外，傳統注射器僅依賴外筒的視覺標記(如黑色環)定位劑量，進一步增加誤差風險。一項評估800次注射的研究顯示，使用預灌封注射器(PFS)時，22%的注射劑量偏差超過目標體積(0.05mL)的20%?。
患者安全與治療效果
如前文所述，在注射小劑量藥物時，精確給藥是一個挑戰。如果過量注射，可能會引發諸如眼內炎癥、出血以及眼內壓升高(IOP)，也被稱為術后眼壓升高? 等并發癥。對于如濕性年齡相關性黃斑變性(AMD)等需要反復注射治療的慢性疾病，這些風險會進一步增加。
另一方面，由于操作技術的差異，以及某些注射器存在較大的殘留空間(dead space)，可能導致給藥劑量不足，而劑量不足可能降低治療效果，同時也造成昂貴藥物的浪費。
另一個值得關注的問題是在注射過程中微粒進入玻璃體內。這一問題在治療需要反復注射的疾病中尤為重要，因為隨著時間的推移，這些微粒可能在眼內積聚(通常被稱為“飛蚊癥”)，并可能影響視力。因此，《美國藥典》(USP <789>)和《歐洲藥典》(Ph Eur 2.9.19)，對微粒數量有嚴格的監管要求。注射時進入玻璃體的微粒主要來自潤滑注射器內壁的硅油、藥物處方本身、給藥過程以及密封膠塞。
將藥物從西林瓶轉移至普通硅化注射器的過程會顯著增加微粒污染的風險。而使用預灌封注射器(PFS)則能夠顯著降低殘留體積和微粒負荷，同時大幅減少污染風險，從而降低眼內炎的發生6,7。
操作效率與臨床負擔
目前 IVI 的操作往往較為耗時，這在臨床環境中增加了成本并加重了資源負擔。如果治療藥物是以西林瓶形式儲存的，則在給藥前必須先將其轉移至注射器中，并按照患者所需的劑量進行預充。這一過程不僅增加了人為操作失誤的可能性，也降低了操作的整體效率。隨著需要通過 IVI 治療的視網膜疾病患病率不斷增加，優化流程提高效率對降低醫療成本與資源消耗尤為重要。
應對 IVI 挑戰的解決方案
格雷斯海姆作為全球的眼科包裝解決方案提供商，致力于持續研發創新，以應對該領域尚未滿足需求的解決方案。
預灌封注射器(PFS)(圖1)是優化注射流程的第一步。在此方式下，藥物已按正確的體積和劑量濃度預先填充至玻璃或環烯烴聚合物(COP)注射器中，無需再從西林瓶轉移至注射器。使用預灌封注射器不僅簡化了操作流程，還能減少潛在的誤差和污染的可能性。最重要的是，近期研究表明，采用預灌封注射器(PFS)進行玻璃體內注射(IVIs)可顯著降低眼內炎的發生率?。
圖 1：0.5mL玻璃注射器(含魯爾鎖接頭)，可選BOS烘烤硅化或無硅油設計，支持(RTF®)免洗免滅配置與多種劑量標記選項。
BOS烘烤硅化注射器
與適用于多種藥物和應用的傳統噴涂硅油工藝不同，只有特殊的低微粒硅化工藝(如烘烤硅化工藝，簡稱BOS)才能形成更薄、更均勻且更穩定的硅油層，這是因為硅油通過氫鍵與部分共價鍵結合在了表面。這大大降低了硅油在藥物保質期內以及注射過程中遷移到藥物中的風險，從而避免可能引起聚集、藥物相互作用以及微粒遷移至玻璃體內的風險。BOS 已經證明能夠滿足 USP <789> 對眼科藥物微粒要求。
無硅油注射器
格雷斯海姆推出的無硅油注射器標志著注射器技術的一項重大創新。這類注射器摒棄含硅潤滑劑，從而避免硅油導致的微粒形成，因為硅油可能在玻璃體內注射前誘發蛋白質聚集。注射器中硅油的釋放可能加劇這一過程，并導致制劑中蛋白質聚集的微粒增多?。因此，去除硅油有助于提高包材與敏感蛋白類藥物的相容性，降低聚集風險?。
經驗證的注射器性能
在一項評估烘烤硅化(BOS)注射器和無硅油注射器性能的研究中，發現其微粒水平顯著低于《美國藥典》<789>的要求，這證實了它們適用于眼科應用(圖 2)。測試過程中使用了注射用水，分別對玻璃和環烯烴聚合物(COP)材質的注射器在實時和加速儲存條件下進行了評估。結果顯示，在所有測試條件下，微粒數量均保持在較低水平。對 BOS 和不含硅油注射器的比較分析表明，這兩種選擇都安全有效，并符合 USP <789> 標準要求。
圖 2：根據 USP <789> 標準，對不含硅油的 1 毫升注射器以及經過硅化處理的系統進行了微粒測量。圖中虛線分別表示符合 USP <789> 標準的三類微粒限值。所有測試用注射器均填充了注射用水。具體說明如下：COP/Glass 表示注射器材料；Spray Silic 表示噴涂硅油處理；BOS 表示烘烤硅化處理，且每種材料均配備帶有涂層的膠塞。此外，SOF(無硅油注射器)與膠塞1-3相關的注射器，其特征在于采用不同類型的膠塞設計。
劑量準確性
為了精確輸送微升級劑量，需要使用容量為0.5 mL或1 mL的預灌封注射器(PFS)，因其具有較小的內徑。玻璃注射器內徑公差可設定為±0.1 mm，甚至可達±0.05 mm，以滿足最嚴苛的要求。而環烯烴聚合物(COP)注射器采用注塑成型工藝，這意味著其尺寸公差更小，從而實現更高的劑量體積準確性。
劑量標記是眼科專家在進行此類小劑量注射時的重要視覺輔助工具。這種可視劑量標記有助于準確判斷膠塞的停止位置，從而實現對患者所需劑量的精確注射。格雷斯海姆在其玻璃注射器生產工廠中采用了先進的視覺檢測系統，確保注射器上的劑量標記準確無誤，誤差范圍低至± 0.25 mm。
啟動力與滑動力
啟動力和滑動力(BLGF)測試進一步驗證了這些注射器用于玻璃體內注射(IVIs)的適用性。在經過三個月的加速老化測試(相當于實際儲存三年)后，所有無硅油玻璃注射器的BLGF值均低于20 N，表明出了優異的使用性能。滑動力未受老化影響，突顯該注射器系統的穩定性和可靠性(圖3)。
圖 3：無硅油注射器與噴涂硅油注射器啟動力滑動力的比較。推注速度：270 毫米/分鐘。每個注射器均為 1 毫升細長，配備普通璧厚27G針頭，并填充注射用水。每項測試均平行測試160次：總共 [T0(灌注后3天)，T1(3個月)，T1加速(根據 ICH 標準加速老化 3個月)，T2加速(根據 ICH 標準加速老化 6個月)，T2(6個月)]。注釋：SOF with plungers 1–3：無硅油注射器，帶有三種來自不同廠家的特殊膠塞；Glass Spray Sili：0.5mg噴涂硅油玻璃注射器+覆膜膠塞。
滿足患者與臨床醫生的需求
在推動創新的同時，格雷斯海姆始終將提升患者和臨床醫生在玻璃體內注射過程中的體驗置于首位。通過減少甚至消除硅油顆粒，并確保預灌封注射器(PFS)注射順暢，公司提供的解決方案顯著提升了患者安全性。對臨床醫生而言，采用預灌封注射器簡化了準備工作，縮短了操作時間，同時降低了給藥誤差和污染風險。這不僅大幅提升了工作流程的效率，也讓醫護人員(HCPs)能夠更專注于患者護理。
IVI 操作還能進一步優化嗎？
格雷斯海姆的注射器已經大幅改善了玻璃體內注射所面臨的挑戰。然而，眼科專家的判斷力、操作技巧和臨床經驗，仍會對微升級別給藥的準確性、可重復性以及患者舒適度產生影響10。這些因素在處理極小劑量時尤為關鍵——例如，治療早產兒視網膜病變時，注射劑量可能低至 20 μL。在此類情況下，患者的安全性和舒適性更需重點關注。此外，還需考慮藥物的治療窗口：若治療窗口較窄，劑量過高或不足可能對治療效果產生更大影響。因此，格雷斯海姆發起了一項創新項目，旨在開發一種輔助注射裝置，以進一步優化玻璃體內注射的精準度、安全性和操作效率，更好地滿足患者和醫護人員的需求。
開展以用戶為中心的研究
以用戶為中心是格雷斯海姆開發流程的核心理念。每當發現潛在的未被滿足的需求時，公司首先會開展用戶偏好研究。在本案例中，通過在線問卷與面對面訪談相結合的方式，對25位視網膜專家進行深入調研，旨在確認臨床實踐中的挑戰并挖掘更多未被滿足的需求11。隨后，研究團隊還對五位國際權威意見領袖(KOLs)進行了深度訪談。研究結果表明，操作便捷性、針頭定位的精確性，以及給藥劑量的準確性與一致性，被醫護人員視為關鍵因素。
初步概念測試
基于初步研究，團隊提出了多個設想的裝置概念，重點聚焦于用戶尚未被滿足的需求，例如操作特性以及預定注射劑量的準確性。隨后，對這些裝置概念進行了驗證測試和用戶體驗驗證。采用定性評估與統計分析相結合的方法，確定使用輔助裝置的預灌封注射器注射與手動注射進行常規治療的結果是否存在顯著差異。結果顯示，與手動注射相比，裝置輔助注射減少了輸送量的可變性，劑量一致性顯著優于手動操作(圖4)。
圖4：注射20、50和80μL樣本使用輔助裝置的預灌封注射器注射與手動注射的方差相等性檢驗的結果。標準差的多重比較區間，α = 0.05。
原型裝置的深度測試
隨后，成功研制出注射輔助裝置的升級版原型，并對其在20、50和80 μL目標劑量下的注射準確性與重復性進行嚴格測試。五名使用者分別使用帶有注射輔助裝置原型的預灌封注射器(PFS)，以及采用視覺劑量標記的預灌封注射器作為當前IVI 的標準操作方法，對每個目標劑量體積進行了注射(每位使用者對每個目標劑量注射10次)(圖5)。
圖 5：注射20、50和80μL樣本使用輔助裝置的預灌封注射器注射與手動注射的劑量分布直方圖。
結果表明，使用該注射裝置時，注射量的波動性比手動注射時要小。統計分析證實，借助輔助裝置的注射具有更優的一致性。該設備的潛在優勢是多方面的：通過改進注射過程中的關鍵環節，注射輔助裝置可通過減少劑量誤差來提高患者安全性，同時還有望縮短操作時間，使患者和臨床醫生雙雙受益。
格雷斯海姆致力于與該領域專家緊密合作，以確保最終產品符合最高的安全性和有效性標準12。未來開發步驟包括進一步測試，以優化裝置設計并驗證其在實際環境中的性能表現。該研究項目目前仍在進行中，下一階段的研究成果也已獲采納。
結論
IVI 是眼科十分重要的治療手段，但在確保給藥的精確性、安全性和高效性方面仍面臨挑戰，尤其是在要求較高的視網膜疾病治療中。格雷斯海姆(Gerresheimer)始終致力于以患者和用戶為中心的創新，不斷識別并滿足尚未解決的需求。通過這一方式，公司始終走在玻璃體內藥物遞送解決方案的前沿，助力醫療專業人員，為患者實現最佳治療效果。
文獻
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